Ismael “El Mayo” Zambada y Joaquín Loera “El Chapo” Guzmán.

Zambada inició su trayectoria en el narcotráfico desde la década de los ochenta en las organizaciones de Miguel Ángel Félix Gallardo y Ernesto Fonseca Carrillo. Luego estuvo a las órdenes de Amado Carrillo, "El señor de los cielos", y a la muerte de éste durante una cirugía plástica en 1997, pasó a integrar el consejo que lo sustituyó en el liderazgo. En contraste con otros narcotraficantes, Zambada se mantiene en bajo perfil; esto lo ha favorecido para permanecer intocable frente a las autoridades mexicanas y estadounidenses durante más de tres décadas.

Zambada encontró su momento cúspide en la década de los ochenta, cuando el gobierno federal aprehendió a los máximos capos de la droga en México, todos sinaloenses: Rafael Caro Quintero; Ernesto Fonseca y Miguel Ángel Félix Gallardo, tío de los hermanos Arellano Félix. La reestructuración de cárteles que se produjo en México tras las detenciones de los líderes de los carteles de Tijuana (Benjamín Arellano) y el Golfo (Osiel Cárdenas Guillén) produjo invasiones de territorios y una guerra por nuevas rutas. Según fuentes extraoficiales, Ismael Zambada recurrió a la cirugía plástica para cambiarse el rostro y evitar su identificación. Son pocas las imágenes que se conocen de él, quien en enero 2009 cumplirá 61 años de edad.

Zambada ayudó a "El Chapo" Guzmán a fugarse en enero de 2001 del penal de máxima seguridad de Puente Grande, donde cumplía una sentencia de 20 años por soborno y asociación criminal. El 20 de octubre del 2008, arrestaron a Jesús Zambada García, alias “El Patrón”, hermano de Ismael Zambada y a Jesús Zambada Reyes, de 21 años, quien es sobrino de "El Mayo" e hijo de Reynaldo Zambada.